Oriģinālā ražotāja augstas tīrības pakāpes MT2

Gan MT1, gan MT2 pieder pie G proteīna -saistīto receptoru (GPCR) virsdzimtas. To transmembrānas struktūra sastāv no septiņām -spirālēm, kas veido tipisku "serpentīna" topoloģiju. Kad melatonīns saistās ar sava receptora ortoformas vietu, tas izraisa konformācijas izmaiņas, aktivizējot dažādas G proteīna izoformas: MT1 galvenokārt savienojas ar Gi/o proteīnu, inhibējot adenilāta ciklāzes (AC) aktivitāti, samazinot intracelulāro cAMP līmeni un tādējādi inhibējot APKA proteīna kināzes fosforilācijas kaskādi; No otras puses, MT2 savienojas gan ar Gi / o, gan Gq proteīniem, inhibējot cAMP un aktivizējot fosfolipāzi C (PLC), veicinot IP3 un DAG ražošanu un izraisot kalcija jonu pieplūdumu. Šī "divsliežu{10}}signalizācija" padara MT1 un MT2 funkcionāli papildinošus{13}}MT1 dominē "inhibējošā signalizācijā", savukārt MT2 ir gan "inhibīcijas un ierosmes" regulēšanas iespējas.

Lai gan MT1 un MT2 ir līdz pat 60% aminoskābju sekvences homoloģija, galvenās atšķirības to transmembrānas reģionos nosaka to funkcionālo specifiku. MT1 trešā intracelulārā cilpa (ICL3) ir bagāta ar pamata aminoskābēm, padarot to vieglāk saistāmu ar Gi/o proteīniem; savukārt MT2 ICL3 satur unikālus cisteīna atlikumus, kas var veidot disulfīda saites, lai stabilizētu Gq proteīnu mijiedarbību. Turklāt MT2 C-galā ir fosforilācijas vietu kopa, ko var fosforilēt ar G proteīna{11}}receptoru kināzi (GRK), tādējādi piesaistot -arrestīna proteīnu un mediējot receptoru endocitozi un signāla pārtraukšanu. Šie strukturālie "molekulārie pirkstu nospiedumi" rada būtiskas atšķirības starp MT1 un MT2 signāla ilgumā un intensitātē.

MT2 galvenā funkcija ir "fāzes maiņa", tas ir, diennakts ritma fāzes regulēšana. Naktīs melatonīns aktivizē MT2 receptorus, kavējot SCN neironu aktivitāti un aizkavējot bioloģiskā pulksteņa "sākuma laiku", ļaujot organismam pielāgoties vēlai-lai-gulēšanai, vēlai-lai-pamošanās ritmam; savukārt pirms rītausmas MT2 aktivizēšana paātrina fāzi, palīdzot ķermenim pielāgoties agrai-gulēšanai, agrīnai{10}}uz{11}}pamošanās shēmai. Šis "fāzes nobīdes" mehānisms balstās uz MT2 inhibīciju cAMP un kalcija jonu regulēšanai: pazemināts cAMP līmenis samazina CREB proteīna fosforilāciju, tādējādi kavējot Per1/Per2 gēnu transkripciju; savukārt kalcija jonu pieplūdums aktivizē kalmodulīna kināzi (CaMK), veicinot Cry gēna ekspresiju, galu galā panākot bioloģiskā pulksteņa "laika atiestatīšanu".

No evolūcijas viedokļa funkcionālo atšķirību starp MT1 un MT2 nosaka pozitīva atlase. MT1 gēns ir ļoti konservēts visās sugās, galvenokārt tiek pakļauts attīrošai selekcijai, saglabājot savu bazālo reakciju uz melatonīnu; savukārt MT2 gēnam ir nozīmīgas pozitīvas atlases īpašības ar augstāku aminoskābju aizvietošanas biežumu tā transmembrānas reģionā un intracelulārajā cilpā, kas liecina par elastīgāku regulējošo lomu, pielāgojoties vides fotoperioda izmaiņām. Šī "konservatīvisms + inovācija" evolūcijas stratēģija ļauj MT1 un MT2 saglabāt savu bazālo ritmu, vienlaikus tiekot galā ar gaismas un tumšās variācijas dažādos platuma grādos, nodrošinot molekulārā-līmeņa adaptīvās priekšrocības organismu izdzīvošanai un vairošanai.

Rezumējot, MT1 un MT2 diennakts ritma sistēmā darbojas kā "duālie dzinēji". Izmantojot G proteīna-savienotos "dubulto-sliežu signālus", strukturālās atšķirības, veidojot "molekulāros pirkstu nospiedumus", fāzes nobīdes, kas nodrošina "laika kalibrēšanu", un evolucionāru "pozitīvo atlasi", viņi kopīgi veido dzīves mehānismu laika uztverei un reaģēšanai uz to. Tie ir ne tikai galvenie miega regulēšanas mērķi, bet arī "molekulārie tilti", kas savieno vides signālus un šūnu metabolismu, piedāvājot jaunas intervences stratēģijas bezmiega, depresijas un metaboliskā sindroma ārstēšanai.